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Una prueba genética podría salvar la vida de cientos de pacientes en quimioterapia

Una mañana de enero de 2021, Carol Rosen recibió un tratamiento estándar para el cáncer de mama metastásico. Murió después de tres semanas de sufrimiento, con un dolor insoportable causado por la misma droga que debería haber ayudado a prolongar su vida.

Rosen, maestra jubilada de 70 años, pasó sus últimos días angustiada, sufriendo de diarrea intensa, náuseas y dolorosas llagas en la boca que le impedían comer, beber y, finalmente, hablar. La piel se le desprendía del cuerpo. Sus riñones y su hígado habían dejado de funcionar. “Tu cuerpo arde desde”, dijo la hija de Rosen, Lindsay Murray, de Andover, Massachusetts.

Rosen fue una de los más de 275,000 pacientes con cáncer en los Estados Unidos a quienes cada año se les administra fluorouracilo, también conocido como 5-FU, o que toman un medicamento casi idéntico en forma de pastilla llamado capecitabina, como ella lo hacía.

Estos tipos de quimioterapia comunes son difíciles de tolerar en general, pero para los pacientes que tienen deficiencia de una enzima que metaboliza la droga, puede ser una tortura o causar la muerte.

La toxicidad por fluorouracilo ocurre porque los medicamentos permanecen en el cuerpo durante horas en vez de ser metabolizados y excretados rápidamente.

Se estima que las drogas matan a 1 de cada 1,000 pacientes que las toman —cientos de personas cada año— y hacen que 1 de cada 50 pacientes se enfermen gravemente o deban ser internados. Los médicos pueden realizar pruebas para detectar la deficiencia y obtener resultados en una semana, y así determinar si cambiar de medicamento o reducir la dosis para los pacientes que tienen la variante genética asociada con el riesgo.

Sin embargo, una encuesta reciente encontró que sólo el 3% de los oncólogos piden las pruebas de forma habitual antes de administrar 5-FU o capecitabina a sus pacientes. Esto se debe a que las pautas de tratamiento del cáncer más aceptadas en el país, emitidas por la Red Nacional Integral del Cáncer, no recomiendan las pruebas de manera preventiva.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) agregó nuevas advertencias sobre los riesgos letales del 5-FU a la etiqueta del medicamento el 21 de marzo pasado, después de consultas de KFF Health News sobre la política de la agencia con respecto a la droga. Sin embargo, no exigió que los médicos realicen la prueba antes de recetar tratamientos de quimioterapia.

La agencia, cuyo plan para reforzar la supervisión de las pruebas de laboratorio fue abordado en una audiencia en la Cámara de Representantes, también el 21 de marzo, dijo que no podía recomendar las pruebas de toxicidad del 5-FU porque nunca las había revisado.

Pero actualmente la FDA no revisa la mayoría de las pruebas de diagnóstico, dijo Daniel Hertz, profesor asociado de la Escuela de Farmacia de la Universidad de Michigan. Durante años, Hertz, junto con otros médicos y farmacéuticos, ha solicitado a la FDA que agregue la máxima advertencia (llamada “caja negra”) a la etiqueta del medicamento, para instar a los profesionales que lo recetan a realizar las pruebas para detectar la deficiencia de la enzima.

“La FDA tiene la responsabilidad de asegurar que los medicamentos se utilicen de forma segura y eficaz”, dijo. La falta de esta advertencia, afirmó, “es una abdicación de su responsabilidad”.

Las nuevas advertencias son “un pequeño paso adelante, pero no el cambio radical que necesitamos”, afirmó.

Europa lidera en seguridad

Las autoridades farmacéuticas británicas y de la Unión Europea recomiendan la prueba desde 2020. En Estados Unidos, un número pequeño pero creciente de hospitales, grupos profesionales y defensores de la salud, incluyendo la Sociedad Americana del Cáncer, también recomiendan las pruebas de forma rutinaria.

La mayoría de las aseguradoras estadounidenses, tanto públicas como privadas, cubren las pruebas, que Medicare reembolsa por $175, aunque pueden costar más dependiendo de cuántas variantes detectan.

En sus últimas directrices sobre el cáncer de colon, el panel de la Red Nacional Integral del Cáncer señaló que no todas las personas que portan la variante genética se enferman cuando toman el medicamento, y que recetar dosis más bajas para estos pacientes podría privarlos de curarse o de tener una remisión del cáncer. Muchos médicos del panel, incluyendo Wells Messersmith, oncólogo de la Universidad de Colorado, dijeron que nunca han registrado una muerte por 5-FU.

Carol Rosen (left) and her daughter, Lindsay Murray (right), stand in their home. They each hold a champagne-sized glass and cheers.
Carol Rosen (izq.) y su hija Lindsay Murray, celebran el Día de Acción de Gracias en 2020. Rosen, maestra retirada de 70 años, pasó sus últimos días con terribles dolores por usar el medicamento que no era compatible.(Justin Murray)

En los hospitales europeos, se empieza con la mitad o un cuarto de la dosis de 5-FU para los pacientes cuyas pruebas muestran que metabolizan la droga lentamente. Luego, se aumenta la dosis si el paciente responde bien al medicamento. Los defensores de este abordaje dicen que las autoridades estadounidenses de oncología están demorando el tratamiento innecesariamente, y perjudicando a las personas.

“Creo que se trata de una terquedad de parte de las personas que participan en estos paneles”, dijo Gabriel Brooks, oncólogo e investigador del Dartmouth Cancer Center. “Piensan: ‘Somos oncólogos, los medicamentos son nuestras herramientas, no queremos buscar razones para no usar nuestras herramientas’”.

Los oncólogos están acostumbrados a la toxicidad de la quimioterapia y tienden a tener una actitud de “sin dolor no hay recompensa”, dijo. El 5-FU se utiliza desde la década de 1950.

Por otro lado, “cualquiera que haya perdido un paciente de esta manera va a querer someter a todos a las pruebas”, dijo Robert Diasio, de la Clínica Mayo, quien ayudó a realizar importantes estudios sobre la deficiencia genética en 1988.

Muchos oncólogos utilizan las pruebas genéticas para determinar cuál de los costosos medicamentos disponibles usar para reducir el tamaño de un tumor. Pero no siempre sucede lo mismo con las pruebas genéticas destinadas a mejorar la seguridad de los medicamentos, dijo Mark Fleury, director de políticas de Cancer Action Network, una organización defensora sin fines de lucro de la Sociedad Americana del Cáncer.

En el caso de medicamentos nuevos, cuando se trata de pruebas para determinar si son apropiados para cada paciente, “hay muchas más fuerzas alineadas para que se realicen estas pruebas”, dijo Fleury. “Pero estas fuerzas y grupos interesados no están involucrados” con una droga genérica como el 5-FU, que fue aprobada por primera vez en 1962 y cuesta aproximadamente $17 por mes.

Carol Rosen fue una de más de 1,000 pacientes tratadas con fluoropirimidina en 2021.

Su hija estaba desconsolada y furiosa después de la muerte de Rosen. “Quería demandar al hospital. Quería demandar al oncólogo”, dijo Murray. “Pero me di cuenta que eso no era lo que mi mamá hubiera querido”.

Le escribió al director de control de calidad del Dana-Farber, Joe Jacobson, para instarlo a realizar las pruebas de forma rutinaria. Jacobson respondió el mismo día, y el hospital adoptó rápidamente un sistema de pruebas que ahora cubre a más del 90% de los pacientes que podrían ser tratados con fluoropirimidina. Se detectaron alrededor de 50 pacientes con variantes de riesgo en los primeros 10 meses, dijo Jacobson.

Dana-Farber utiliza una prueba de la Clínica Mayo que detecta ocho variantes potencialmente riesgosas del gen. Los hospitales de Veterans Affairs utilizan una prueba que detecta 11 variantes, mientras que la mayoría de los demás identifican sólo cuatro variantes.

Distintas pruebas para distintas ascendencias

Cuantas más variantes detecte una prueba, mejores son las posibilidades de encontrar variantes genéticas menos comunes en poblaciones étnicamente diversas. Por ejemplo, las deficiencias más peligrosas en personas de ascendencia africana y europea, respectivamente, son causadas por distintas variantes.

Hay pruebas que pueden identificar cientos de variantes que afectan el metabolismo de la droga, pero tardan más y son más caras.

Estas son tristes realidades para Scott Kapoor, un médico de urgencias que vive cerca de Toronto cuyo hermano, Anil Kapoor, murió en febrero de 2023 de toxicidad por 5-FU.

Anil Kapoor era un conocido urólogo y cirujano, investigador, médico y un amigo divertido: a su funeral fueron cientos de personas. Su muerte a los 58 años, unas pocas semanas después que le diagnosticaran cáncer de colon en estadio 4, sorprendió y enfureció a su familia.

El sistema de salud de Ontario, donde se trató Kapoor, recién había empezado a realizar pruebas para detectar cuatro variantes genéticas, identificadas por estudios desarrollados en poblaciones principalmente europeas. Anil Kapoor y sus hermanos, hijos de inmigrantes de la India nacidos en Canadá, son portadores de una variante genética que parece estar asociada con las personas de ascendencia del sur de Asia.

Scott Kapoor apoya pruebas más extensas para detectar la mutación, ya que sólo alrededor de la mitad de los habitantes de Toronto son de ascendencia europea, y sostiene que el antídoto contra la toxicidad por fluoropirimidina, aprobado por la FDA en 2015, debería estar fácilmente disponible.

Sin embargo, este antídoto sólo funciona por unos días después del consumo del fármaco, y los síntomas definitivos suelen tardar más tiempo en aparecer.

Lo más importante, dijo, es que los pacientes estén al tanto del riesgo. “Les dices: ‘Te voy a dar un medicamento que tiene una probabilidad de 1 entre 1,000 de matarte. Puedes hacerte esta prueba’. La mayoría de los pacientes dirán: ‘Quiero hacerme esa prueba y la pagaré’, o simplemente: ‘Reduzca la dosis a la mitad’”.

Murray percibe un impulso por las pruebas obligatorias. En 2022, la Universidad de Ciencias y Salud de Oregon pagó $1 millón para resolver una demanda tras una muerte por sobredosis.

“Lo que va a romper esa barrera son las demandas y las grandes instituciones como Dana-Farber que están implementando programas y viendo cómo tienen éxito”, dijo. “Creo que los proveedores se sentirán acorralados. Van a seguir escuchando a las familias y tendrán que hacer algo al respecto”.

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Medicare’s Push To Improve Chronic Care Attracts Businesses, but Not Many Doctors

Carrie Lester looks forward to the phone call every Thursday from her doctors’ medical assistant, who asks how she’s doing and if she needs prescription refills. The assistant counsels her on dealing with anxiety and her other health issues.

Lester credits the chats for keeping her out of the hospital and reducing the need for clinic visits to manage chronic conditions including depression, fibromyalgia, and hypertension.

“Just knowing someone is going to check on me is comforting,” said Lester, 73, who lives with her dogs, Sophie and Dolly, in Independence, Kansas.

At least two-thirds of Medicare enrollees have two or more chronic health conditions, federal data shows. That makes them eligible for a federal program that, since 2015, has rewarded doctors for doing more to manage their health outside office visits.

But while early research found the service, called Chronic Care Management, reduced emergency room and in-patient hospital visits and lowered total health spending, uptake has been sluggish.

Federal data from 2019 shows just 4% of potentially eligible enrollees participated in the program, a figure that appears to have held steady through 2023, according to a Mathematica analysis. About 12,000 physicians billed Medicare under the CCM mantle in 2021, according to the latest Medicare data analyzed by KFF Health News. (The Medicare data includes doctors who have annually billed CCM at least a dozen times.)

By comparison, federal data shows about 1 million providers participate in Medicare.

Even as the strategy has largely failed to live up to its potential, thousands of physicians have boosted their annual pay by participating, and auxiliary for-profit businesses have sprung up to help doctors take advantage of the program. The federal data showed about 4,500 physicians received at least $100,000 each in CCM pay in 2021.

Through the CCM program, Medicare pays to develop a patient care plan, coordinate treatment with specialists, and regularly check in with beneficiaries. Medicare pays doctors a monthly average of $62 per patient, for 20 minutes of work with each, according to companies in the business.

Without the program, providers often have little incentive to spend time coordinating care because they can’t bill Medicare for such services.

Health policy experts say a host of factors limit participation in the program. Chief among them is that it requires both doctors and patients to opt in. Doctors may not have the capacity to regularly monitor patients outside office visits. Some also worry about meeting the strict Medicare documentation requirements for reimbursement and are reluctant to ask patients to join a program that may require a monthly copayment if they don’t have a supplemental policy.

“This program had potential to have a big impact,” said Kenneth Thorpe, an Emory University health policy expert on chronic diseases. “But I knew it was never going to work from the start because it was put together wrong.”

He said most doctors’ offices are not set up for monitoring patients at home. “This is very time-intensive and not something physicians are used to doing or have time to do,” Thorpe said.

For patients, the CCM program is intended to expand the type of care offered in traditional, fee-for-service Medicare to match benefits that — at least in theory — they may get through Medicare Advantage, which is administered by private insurers.

But the CCM program is open to both Medicare and Medicare Advantage beneficiaries.

The program was also intended to boost pay to primary care doctors and other physicians who are paid significantly less by Medicare than specialists, said Mark Miller, a former executive director of the Medicare Payment Advisory Commission, which advises Congress. He’s currently an executive vice president of Arnold Ventures, a philanthropic organization focused on health policy. (The organization has also provided funding for KFF Health News.)

Despite the allure of extra money, some physicians have been put off by the program’s upfront costs.

“It may seem like easy money for a physician practice, but it is not,” said Namirah Jamshed, a physician at UT Southwestern Medical Center in Dallas.

Jamshed said the CCM program was cumbersome to implement because her practice was not used to documenting time spent with patients outside the office, a challenge that included finding a way to integrate the data into electronic health records. Another challenge was hiring staff to handle patient calls before her practice started getting reimbursed by the program.

Only about 10% of the practice’s Medicare patients are enrolled in CCM, she said.

Jamshed said her practice has been approached by private companies looking to do the work, but the practice demurred out of concerns about sharing patients’ health information and the cost of retaining the companies. Those companies can take more than half of what Medicare pays doctors for their CCM work.

Physician Jennifer Bacani McKenney, who runs a family medicine practice in Fredonia, Kansas, with her father — where Carrie Lester is a patient — said the CCM program has worked well.

She said having a system to keep in touch with patients at least once a month has reduced their use of emergency rooms — including for some who were prone to visits for nonemergency reasons, such as running out of medication or even feeling lonely. The CCM funding enables the practice’s medical assistant to call patients regularly to check in, something it could not afford before.

For a small practice, having a staffer who can generate extra revenue makes a big difference, McKenney said.

While she estimates about 90% of their patients would qualify for the program, only about 20% are enrolled. One reason is that not everyone needs or wants the calls, she said.

While the program has captured interest among internists and family medicine doctors, it has also paid out hundreds of thousands of dollars to specialists, such as those in cardiology, urology, and gastroenterology, the KFF Health News analysis found. Primary care doctors are often seen as the ones who coordinate patient care, making the payments to specialists notable.

A federally funded study by Mathematica in 2017 found the CCM program saves Medicare $74 per patient per month, or $888 per patient per year — due mostly to a decreased need for hospital care.

The study quoted providers who were unhappy with attempts to outsource CCM work. “Third-party companies out there turn this into a racket,” the study cited one physician as saying, noting companies employ nurses who don’t know patients.

Nancy McCall, a Mathematica researcher who co-authored the 2017 study, said doctors are not the only resistance point. “Patients may not want to be bothered or asked if they are exercising or losing weight or watching their salt intake,” she said.

Still, some physician groups say it’s convenient to outsource the program.

UnityPoint Health, a large integrated health system based in Iowa, tried doing chronic care management on its own, but found it administratively burdensome, said Dawn Welling, the UnityPoint Clinic’s chief nursing officer.

For the past year, it has contracted with a Miami-based company, HealthSnap, to enroll patients, have its nurses make check-in calls each month, and help with billing. HealthSnap helps manage care for over 16,000 of UnityHealth’s Medicare patients — a small fraction of its Medicare patients, which includes those enrolled in Medicare Advantage.

Some doctors were anxious about sharing patient records and viewed the program as a sign they weren’t doing enough for patients, Welling said. But she said the program has been helpful, particularly to many enrollees who are isolated and need help changing their diet and other behaviors to improve health.

“These are patients who call the clinic regularly and have needs, but not always clinical needs,” Welling said.

Samson Magid, CEO of HealthSnap, said more doctors have started participating in the CCM program since Medicare increased pay in 2022 for 20 minutes of work, to $62 from $41, and added billing codes for additional time.

To help ensure patients pick up the phone, caller ID shows HealthSnap calls as coming from their doctor’s office, not from wherever the company’s nurse might be located. The company also hires nurses from different regions so they may speak with dialects similar to those of the patients they work with, Magid said.

He said some enrollees have been in the program for three years and many could stay enrolled for life — which means they can bill patients and Medicare long-term.

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